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胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第三大原因，具有多階段發(fā)展、病因復雜的特征。明確驅動癌變發(fā)生的細胞起源及早期演化動態(tài)，對于改進早期檢測與預防策略至關重要。為在早期胃癌（early gastric cancer, EGC）癌前病變關鍵轉折點處，揭示關鍵的分子、細胞及微環(huán)境事件特征，我們致力于開發(fā)更精準的篩查工具，并設計針對性干預方案，以在此階段阻斷惡性轉化。
復旦大學附屬中山醫(yī)院周平紅教授、李全林教授，中山大學左春滿教授在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表題為Spatiotemporal multi-omics analysis uncovers NADdependent immunosuppressive niche triggering early gastric cancer文章。
本文運用自主研發(fā)的人工智能（AI）模型，整合了 9 例早期胃癌內鏡黏膜下剝離術（ESD）樣本的空間多模態(tài)數(shù)據(jù)（涵蓋從正常組織到癌變的連續(xù)階段），構建出疾病進展的時空圖譜，并識別出早期癌變過程中一個以免疫抑制微環(huán)境為特征的關鍵轉折點 ——PMC_P（癌前凹陷黏液細胞關鍵轉折點）。在此階段，具有干性特征的炎癥性凹陷黏液細胞（PMC_2）通過 NAMPT-ITGA5/ITGB1 信號通路與成纖維細胞相互作用，同時通過 AREG-EGFR/ERBB2 信號通路與巨噬細胞相互作用，共同促進癌變的發(fā)生。
我們建立了胃黏膜癌前病變細胞系及類器官模型，在體外實驗中證實：NAMPT（煙酰胺磷酸核糖基轉移酶）與 AREG（雙調蛋白）可顯著促進細胞增殖。此外，在 CEA-SV40 轉基因小鼠模型中，靶向 AREG 和 / 或 NAMPT 可破壞關鍵的細胞間相互作用，抑制 JAK-STAT、MAPK 及 NF-κB 信號通路，并降低 PD-L1（程序性死亡配體 1）的表達水平 —— 這一結果在體外實驗中通過蛋白質印跡法（western blot）也得到了驗證。上述干預措施不僅延緩了疾病進展、逆轉了免疫抑制微環(huán)境，還成功阻斷了惡性轉化過程。
我們進一步利用內鏡切除的早期胃癌標本開展臨床驗證，最終為早期胃癌的發(fā)展過程提供了精準的時空解析，并發(fā)現(xiàn)了可用于早期干預的新型診斷標志物與治療靶點。
驗證關鍵細胞群體的空間分布
文章通過TissueFAXS 系統(tǒng)對組織樣本進行全景多光譜掃描，結合 StrataQuest 分析軟件，精準定位了 PMC_2 細胞（具有干性的炎癥性凹陷黏液細胞）在 PMC_P 區(qū)域（胃癌前病變關鍵轉折點）的富集情況。
解析細胞間信號通路的功能關聯(lián)
對于AREG-EGFR/ERBB2 和 NAMPT-ITGA5/ITGB1 信號軸，Tissue Cytometry技術用于驗證配體與受體的細胞來源及共定位關系。
量化免疫抑制微環(huán)境特征
定量分析 PMC_P 區(qū)域的 PD-L1 表達水平，以及免疫抑制細胞（如 M2 型巨噬細胞）的浸潤比例。
評估藥物干預效果的影像依據(jù)
在 CEA-SV40 轉基因小鼠模型中，使用Tissue Cytometry技術掃描抗 AREG、FK866（NAMPT 抑制劑）治療后的胃組織切片。
通過定量 ITGA2（PMC_2 標志物）、VIM（成纖維細胞標志物）及 pp38、p-STAT1（信號通路激活標志物）的熒光強度，證實藥物處理后這些癌前相關指標的表達顯著降低，直觀反映了藥物對癌前病變的抑制作用。
Figure 4 驗證 PMC_P 區(qū)域的 PMC_2 細胞富集與免疫抑制特征
Figure 5：解析 PMC_P 區(qū)域的關鍵配體 - 受體互作（AREG-EGFR/ERBB2、NAMPT-ITGA5/ITGB1）
Figure 6：細化 PMC_2 與巨噬細胞、成纖維細胞的互作細節(jié)
Figure 8：評估藥物干預對癌前病變的抑制效果
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